Serumkonsentrasjonsmåling av mykofenolat

Det immunsupprimerende legemiddelet mykofenolat (mykofenolsyre; MPA) virker i hovedsak ved å hemme celleproliferasjon av T- og B-lymfocytter via hemming av enzymet inosinmonofosfat-dehydrogenase (IMPDH). MPA er godkjent som profylakse mot akutt rejeksjon hos pasienter som har fått allogen nyre-, hjerte- eller levertransplantasjon i kombinasjon med ciklosporin og kortikosteroider. I tillegg blir mykofenolat i økende grad anvendt i behandling av en del autoimmune og immunmedierte sykdommer. 

Mykofenolat markedføres som to prodrugs, mykofenolatmofetil (MMF; CellCept®) og mykofenolat-natrium (EC-MPS, enterokapsel), som begge omdannes presystemisk til mykofenolsyre, den aktive metabolitten. Grunnet forskjellig farmakokinetikk er anbefaling for serumkonsentrasjonsmålinger ulike for disse formuleringene. 

Det er generelt sett ikke enighet om behovet for serumkonsentrasjonsmålinger (therapeutic drug monitoring, TDM) av MPA ved organtransplantasjon eller andre tilstander. Det er imidlertid påvist korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og effekt for en rekke tilstander. MPA utviser stor interindividuell variasjon i farmakokinetikk, og en og samme dose kan gi opphav til ulike serumkonsentrasjoner med en faktor på 10. Dette kan gi fare for både underdosering og overdosering med standard dose, og taler for at TDM er nyttig for å optimalisere behandlingen hos den enkelte pasienten. 

- Transplantasjonspasienter med høy risiko for avstøting

- Organavstøting/behandlingssvikt/tilbakefall

- Bivirkninger

- Endret organfunksjon (nyre-, lever- el. GI-funksjon) 

- Endring av øvrig immunmodulerende medikamentregime 

- Medikamentinteraksjoner 

- Vurdering av etterlevelse 

Måling av den medikamentfastende serumkonsentrasjonen, målt i prøve tatt like før doseinntak ved steady state, er den vanligste fremgangsmåten ved terapimonitorering, og benyttes for eksempel for monitorering av behandling med andre immunsuppressiva som ciklosporin og takrolimus. Forutsetningen for å kunne benytte C0-prøver er at det er tilstrekkelig korrelasjon mellom den medikamentfastende serumkonsentrasjonen og den totale legemiddeleksponeringen – og dermed også legemiddeleffekt- og bivirkninger. 

Måling av den totale eksponeringen av legemiddelet i doseringsintervallet (areal under tid/konsentrasjon-kurven ved doseringsintervall hver 12. time; AUC0-12) korrelerer bedre med legemiddeleffekten enn en enkel C0-prøve, og er standard for mykofenolat ved transplantasjonskirurgi.  Det er utviklet flere modeller for «forkortet AUC0-12» for å forenkle prøvetakingen. Vi anvender samme modell for beregning av forkortet AUC0-12  som Rikshospitalet (www.anx.no), som gjelder for bruk etter nyretransplantasjon. Utregningen er basert på 3 prøver; en medikamentfastende prøve (C0; tatt like før inntak), samt prøver tatt 0,5 timer og 2 timer etter doseinntak (+/- 10 minutter). Dersom det rekvireres AUC0-12-måling og det er sendt inn tre adekvate prøver som beskrevet over, vil laboratoriet beregne AUC0-12 og gi ut dette på svarrapporten, slik at rekvirenten slipper å gjøre dette manuelt. 

Beregning av AUC0-12 basert på en populasjonsbasert farmakokinetisk modell (Bayesiansk estimering) vil tillate en mer fleksibel tid for prøvetaking, men dette kan vi ikke tilby med det første. 

Grunnet større interindividuell variasjon i farmakokinetikken ved bruk av enterokapsel (Myfortic®) er det svak korrelasjon mellom konsentrasjonen i en medikamentfastende prøve og legemiddeleffekt.  Modellen for beregning av forkortet AUC0-12 gjelder bruk av vanlig tablett/kapsel. Ved bruk av enterokapsel og behov for serumkonsentrasjonsmåling anbefales derfor å beregne full AUC0-12. 

Det er ved enkelte indikasjoner foreslått behov for måling av fritt MPA (f.eks. hypoalbuminemi og nyresvikt) og måling av metabolittene MPA-glukuronid (MPAG) og acetyl-MPA-glukuronid (AcMPAG). Disse analysene tilbys ikke i Norge. 

Ved nyretransplantasjon anbefales et referanseområde for AUC0-12 på 30-60 mg x t/L. Ved andre transplantasjoner enn nyretransplantasjon er referanseområdet mindre klart definert, og mange benytter foreløpig referanseområdet som er anbefalt ved nyretransplantasjon. 

AUC0-12 under nedre grenseverdi for referanseområdet øker risiko for avstøting (rejeksjon), mens øvre grenseverdi er satt på bakgrunn av at det ikke er vist ytterligere effekt ved en høyere AUC0-12.  Referanseområdet gjelder ved dosering 2 ganger i døgnet, i kombinasjon med en kalsineurinhemmer og kortikosteroider, den første tiden etter transplantasjon (uker-måneder). Det er økende evidens for å anbefale samme målnivå også ved langtidsbehandling. 

En enkeltprøve tatt én gang i doseringsintervallet har vist seg å korrelere dårligere med behandlingseffekten ved transplantasjon enn AUC0-12. Dersom AUC0-12-måling ikke lar seg gjennomføre, anbefales måling av medikamentfastende konsentrasjon (C0-prøve). Medikamentfastende konsentrasjon ≥ 1,3 mg/L (i kombinasjon med ciklosporin) og ≥ 1,9 mg/L (i kombinasjon med takrolimus) har blitt anbefalt på bakgrunn av antakelsen om at 80 % av pasientene da vil ha en AUC0-12 ≥ 30 mg x h/L. 

TDM av mykofenolat er ved revmatologiske tilstander mest studert ved lupusnefritt/SLE, hvor det er vist at AUC0-12 korrelerer med behandlingseffekt (beskytter mot aktiv sykdom og tilbakefall). Det er ikke funnet en klar sammenheng mellom serumkonsentrasjon og bivirkninger. Korrelasjonen mellom en medikamentfastende konsentrasjon og AUC0-12 er bedre enn ved transplantasjon, men det er usikkert om korrelasjonen er god nok til at en C0-prøve kan predikere utfall. Det er ennå ikke nådd konsensus om anbefalt referanseområde og optimal monitoreringsstrategi. Basert på foreliggende evidens foreslås foreløpige nedre grenseverdier for AUC0-12 ≥ 30-45 mg x t/L og C0 ≥ 3,0 mg/L. Det er ikke foreslått en øvre grenseverdi, men det anbefales å unngå eksponering langt over grensene som er funnet effektive for behandling. En studie har vist at medikamentfastende konsentrasjon > 4,5 mg/L var assosiert med flere bivirkninger. Det er usannsynlig at AUC0-12 > 60 mg x t/L vil gi ytterligere effekt utover økt fare for bivirkninger, siden dette er tilfelle ved transplantasjon. En bør være oppmerksom på at metoden for beregning av forkortet AUC0-12 ikke er validert hos pasienter med revmatiske tilstander.

Prøven bør tas på serumrør uten tilsetning. Prøven blir analysert med kromatografisk metode (LC-MSMS). Dette anses som gullstandard og er samme analyseprinsipp som benyttes ved Rikshospitalet, som gir sammenlignbare resultater. Analysen kan bestilles elektronisk i RoS. Analysen utføres daglig (hverdager) og resultatet av analysene blir sendt til rekvirent senest første virkedag etter mottak av prøven. Vi gir ut svar på utregnet AUC0-12 basert på 3 prøver dersom dette er bestilt. Det er viktig at disse prøvene tas på anbefalt tidspunkt (se over) og at tidspunktene angis ved bestilling av analysen. Hvis det er ønskelig med beregning av full AUC0-12 må laboratoriet kontaktes på forhånd.

Ta kontakt med avdelingen på telefon 72 82 91 00 ved eventuelle spørsmål. 

van Gelder T, Le Meur Y et al. Therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in transplantation. Ther Drug Monit. 2006; 28: 145–54. 

Kuypers DR, Le Meur Y et al. Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 341–58.

Bergan S. Mykofenolat-AUC (webside) www.anx.no/kalkulatorer/MPA-auc/. Sist oppdatert 16.09.2020.

Pawinski T, Hale M et al. Limited sampling strategy for the estimation of mycophenolic acid area under the curve in adult renal transplant patients treated with concomitant tacrolimus. Clin Chem. 2002; 48: 1497-504

van Gelder T, Bergen JHM et al. To TDM or not to TDM in lupus nephiritis patients treated with MMF. Nephrol Dial Transplant. 2015; 30: 560-4.

Rahman ANA, Tett SE et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate in patients with autoimmune disease. Clin Pharmacokinet. 2013; 53: 303-31.

Streicher C, Djabarouti S et al. Pre-dose plasma concentration monitoring of mycophenolate mofetil in patients with autoimmune diseases. Br J Clin Pharmacol. 2014; 78: 1419-25.

Luszczynska P, Pawinski T et al.  Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid in Lupus Nephritis: A Review of Current Literature. Ther Drug Monit. 2015; 37: 711-7.