Farmakogenetiske analyser - DPYD - St. Olavs hospital HF

Dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) er det viktigste enzymet for inaktivering av fluoropyrimidin-legemidlene fluorouracil, kapecitabin og tegafur. Det er store individuelle forskjeller i DPD-aktivitet. Redusert eller manglende aktivitet av DPD fører til økte konsentrasjoner av fluororpyrimidinene og øker risikoen toksiske effekter ved behandling med disse legemidlene.

Enzymet DPD kodes av genet DPYD. En rekke DPYD-genvarianter med mulig effekt på DPD-aktiviteten er beskrevet, men den kliniske betydningen av mange av disse er begrenset eller lite kjent.

For fire varianter foreligger det god evidens for at den reduserte enzymaktivitet som de medfører, gir økt risiko for alvorlig toksisitet. De fire variantene er *2A og *13, som koder for inaktivt enzym, samt c.1236G>A og c.2846A>T, som gir nedsatt enzymaktivitet.

Forekomsten av disse variantene varierer mellom ulike befolkningsgrupper. I den kaukasiske befolkningen har alt i alt 4-5 % av befolkningen nedsatt aktivitet av DPD. En svært liten del av befolkningen (0,01-0,1 %) har fullstendig DPD-mangel.

Den totale enzymaktiviteten til DPD vil være avhengig av hvilke DPYD-varianter pasienten har. For å forutsi enzymaktivitet ut fra samlet DPYD-genotype benyttes en aktivitetsskåre for hvert enkelt allel. Varianter med manglende funksjon gis null i aktivitetsskåre, varianter med redusert funksjon gis en skåre på 0,5 og alleler med normal funksjon gis en skåre på 1. Summen av aktivitetsskåren til de to allelene som pasienten har utgjør samlet enzymaktivitet, og vil dermed ligge mellom 0 og 2. Basert på denne skåren gis det spesifikke anbefalinger om doseringen kan være som vanlig eller bør reduseres, eventuelt om fluoropyrimidin-legemidler er kontraindisert.

Det er viktig å presisere at det er til dels store variasjoner i enzymaktivitet mellom ulike pasienter med samme aktivitetsscore. Dette gjelder spesielt for pasienter med variantene c.1236G>A og/eller c.2846A>T. Individuell titrering av dosen er derfor viktig for å sikre adekvat og sikker behandling uansett genotype.

Indikasjon for prøvetaking

Rutinemessig før oppstart med et legemiddel i fluoropyrimidin-gruppen (fluorouracil, kapecitabin, tegafur).

Det analyseres for følgende varianter i DNA:

Varianter som gir økt toksisitet av fluoropyrimidiner og behov for dosereduksjon, eventuelt fører til at bruk er kontraindisert:

*2A (c.1905+1G>A), rs3918290

*13 (c.1679T>G), rs55886062

c.1236G>A, rs56038477

c.2846A>T, rs 67376798

Referansesekvens: NM_000110